Acetylcystein

0
291
Acetylcystein
Hình ảnh: Acetylcystein

Trên thị trường có rất nhiều thuốc có hoạt chất chính là Acetylcystein tuy nhiên lại rất thiếu dữ liệu lâm sàng về hoạt chất này. Bài này Phòng chống tham nhũng ngành Dược sẽ trả lời cho các bạn câu hỏi: Acetylcystein có tác dụng gì? Các nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng liên quan đến Acetylcystein. Dưới đây là thông tin chi tiết.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Công thức cấu tạo acetylcystein
Ảnh: Công thức cấu tạo acetylcystein.

Acetylcystein, còn được gọi là N-acetylcystein (NAC) là một thuốc được sử dụng trong quá liều paracetamol (acetaminophen), làm loãng đờm ở những bệnh nhân xơ nang hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD). Thuốc được sử dụng qua đường uống, đường hít hoặc tiêm truyền tĩnh mạch. Nó còn được sử dụng như một chất bổ sung trong chế độ ăn uống nhưng không nhiều.

NAC được cấp bằng sáng chế năm 1960 và được chấp thuận sử dụng trong y khoa năm 1968. Thuốc rất rẻ và có sẵn thuốc generic. Chưa rõ biệt dược gốc của thuốc.

Tác dụng

Thuốc có tác dụng làm loãng đờm, áp dụng trong điều trị một số bệnh phổi, bảo vệ thận khi dùng thuốc cản quang, là một tác nhân chống oxy hóa, giải độc quá liều paracetamol. Ngoài ra thuốc đang được nghiên cứu cho nhiều bệnh khác.

Cơ chế tác dụng

Thuốc là dẫn xuất của L-cystein với nhóm acetyl (CH3CO-) gắn vào nhóm amino (-NH2). Tại ruột nó được chuyển thành L-cystein dưới tác dụng của enzym aminoacylase 1. NAC thường được sử dụng ở những bệnh nhân thận kém để phòng ngừa suy thận cấp, được chứng minh là hiệu quả trong chấn thương sọ não nhẹ đến vừa, bao gồm chấn thương do thiếu máu não cục bộ, giảm các triệu chứng về nhận thức nếu được điều trị kịp thời, thuốc cũng được sử dụng rộng rãi trong điều trị HIV, có hiệu quả trong COPD và bệnh thận do thuốc cản quang, NAC cũng được sử dụng thành công trong một loạt các rối loạn thần kinh và thoái hóa thần kinh, bao gồm nghiện cocain, cần sa, thuốc lá, bệnh Alzheimer và Parkinson, tự kỉ, tâm thần phân liệt, trầm cảm, rối loạn lưỡng cực. Một số dữ liệu gần đây cũng cho thấy NAC ức chế sự mỏi cơ, có thể được sử dụng để tăng cường hiệu suất tập luyện thể thao. NAC cũng trải qua các thử nghiệm lâm sàng mang tên RK-0202, dung dịch uống dùng để phòng và điều trị viêm niêm mạc.

Cơ chế hoạt động của NAC
Ảnh: Cơ chế hoạt động của NAC.

Thuốc bảo vệ nhiễm độc gan do quá liều paracetamol bằng cách khôi phục nồng độ glutathion. Glutathion là một chất cần thiết để làm bất hoạt chất chuyển hóa NAPQI (N-acetyl-p-benzoquinoneimine), một chất chuyển hóa trung gian của paracetamol gây độc cho tế bào gan. Khi quá liều paracetamol, glutathion bị liên hợp với NAPQI quá nhiều dẫn đến cạn kiệt và lượng NAPQI dư chính là nguyên nhân gây hoại tử tế bào gan. Bản thân NAC cũng có thể liên hợp trực tiếp với NAPQI do trong cấu trúc phân tử có nhóm sulfuhydryl (-SH).

Tác dụng làm long đờm của NAC lại liên quan đến cơ chế khác. Khi sử dụng (đặc biệt là theo đường hít), NAC (và sản phẩm chuyển hóa phụ của nó là L-cystein) tác động đến quá trình làm loãng đờm thông qua nhóm -SH tự do, cắt đứt các cầu nối disulfide (-S-S-) trong ma trận chất nhầy và làm giảm độ nhớt của nó. Hoạt tính này tăng theo pH và mạnh nhất ở pH từ 7 đến 9.

NAC cũng là một chất chống oxy hóa. Acetylcystein là tiền chất của L-cystein, một chất chống oxy hóa sinh học, thành phần cấu tạo nên glutathion. L-cystein cũng là tiền chất của cystine, là cơ chất cho kênh đối vận chuyển cystine – glutamate của tế bào hình sao, làm tăng nồng độ glutamate ngoại bào. Glutamate này lần lượt hoạt động trên các thụ thể mGluR2/3. Glutathion cũng điều chỉnh thụ thể NMDA bằng hoạt động tại vị trí oxy hóa – khử. Những tác dụng này giải thích một số tác động lên thần kinh của thuốc. NAC cũng có một vài tác dụng chống viêm thông qua ức chế NF-κB bằng cách hoạt hóa quá trình oxy hóa – khử của yếu tố nhân kappa kinase, thông qua đó điều chỉnh tổng hợp cytokine.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm lâm sàng
Hình ảnh: Thử nghiệm lâm sàng trên một quần thể bệnh nhân

Một phân tích tổng hợp về các thử nghiệm lâm sàng của Grandjean EM, Berthet P, Ruffmann R, Leuenberger P tại Viện Nghiên cứu lâm sàng Phidalsa, Bern, Thụy Sĩ (dữ liệu từ ngày 01/01/1980 đến ngày 30/06/1995, các thử nghiệm công khai, mù đôi và kiểm soát giả dược) đánh giá hiệu quả của uống NAC dài hạn trong bệnh phế quản – phổi mạn tính trong thời gian điều trị tối thiểu 2 tháng, so sánh giữa nhóm sử dụng NAC và nhóm sử dụng giả dược. Kết quả cho thấy rằng uống NAC dài hạn sẽ ngăn chặn sự trầm trọng cấp tính của bệnh phế quản – phổi mạn tính, giảm tỉ suất mắc bệnh và chi phí chăm sóc sức khỏe.

Một số thử nghiệm lâm sàng gần đây khác có thể tham khảo:

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01470027, cập nhật lần cuối 28/08/2018.

Nghiên cứu về khả năng bảo vệ thần kinh của NAC trong bệnh Parkinson.

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02379637, cập nhật lần cuối 11/07/2016.

Nghiên cứu đánh giá hiệu quả của NAC trong điều trị cảm lạnh thường và ho.

Dược động học

Hấp thu: Sinh khả dụng 6-10% sau khi dùng đường uống và ít hơn 3% khi dùng tại chỗ. Sau khi uống 200 đến 400 mg NAC, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) từ 0.35 đến 4 mg/L và thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) từ 1 đến 2 giờ. Thông tin về hấp thu thuốc khi dùng đồng thời với thức ăn hoặc thuốc khác là không có sẵn.

Phân bố: Thể tích phân bố (Vd) từ 0.33 đến 0.47 L/kg. Tỉ lệ liên kết protein huyết tương là đáng kể, đạt được khoảng 50% sau 4 giờ sử dụng thuốc. Không rõ thuốc có qua được hàng rão máu não, qua nhau thai hoặc vào được sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa tại gan. Tuy nhiên người ta biết rất ít về chuyển hóa của tác nhân này, dù nó được cho là được chuyển hóa nhanh chóng (deacetyl hóa) và kết hợp với protein.

Thải trừ: Thanh thải thận (ClR) được báo cáo là từ 0.190 đến 0.211 L/h/kg và khoảng 70% thanh thải toàn cơ thể (ClT) là không qua thận. Thời gian bán thải (t1/2) là 5.6 giờ ở người lớn và 11 giờ ở trẻ sơ sinh. Sản phấm bài xuất chủ yếu là dưới dạng sulfate vô cơ.

Chỉ định và liều dùng

Tiêu đờm:

Bệnh nhân > 6 tuổi: 200 mg/lần x 3 lần/ngày.

Bệnh nhân 2-6 tuổi: 200 mg/lần x 2 lần/ngày.

Bệnh nhân < 2 tuổi: 100 mg/lần x 2 lần/ngày.

Khí dung: 3-5 mL dung dịch 20% hoặc 6-10 mL dung dịch 10%/lần x 3-4 lần/ngày.

Nhỏ khí quản: 2 mL dung dịch 10% hoặc 1 mL dung dịch 20% mỗi 1 giờ.

Quá liều paracetamol:

Phác đồ điều trị riêng.

Nhiễm độc thận do thuốc cản quang:

Phòng ngừa: Uống 600 mg mỗi 12 giờ trong 2 ngày: ngày trước khi làm liệu pháp và ngày làm liệu pháp sử dụng thuốc cản quang.

Viêm kết – giác mạc khô:

1-2 giọt dung dịch 5% mỗi bên mắt/lần x 3-4 lần/ngày.

Tác dụng phụ

Tỉ lệ không xác định: Co thắt phế quản, tức ngực, mùi khó chịu, ngủ gà, sốt, ho ra máu, tăng thể tích dịch tiết phế quản, buồn nôn, nôn, sổ mũi, viêm miệng, dị ứng (phát ban, mày đay), có thể gặp phản ứng phản vệ.

Lưu ý và thận trọng

Thể tích dịch tiết phế quản có thể tăng lên sau khi dùng; nếu phản ứng ho không đủ, cân nhắc duy trì đường thở bằng hút cơ học nếu cần thiết.

Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân hen suyễn hoặc có tiền sử co thắt phế quản; những bệnh nhân này có nguy cơ gặp phản ứng quá mẫn.

Trong hầu hết các trường hợp, co thắt phế quản có thể được điều trị bằng cách sử dụng thuốc giãn phế quản kịp thời thông qua khí dung; nếu tình trạng co thắt phế quản xấu đi, ngừng điều trị ngay lập tức.

Hơi có mùi khó chịu sau khi dùng (tạm thời).

Không nên dùng với thuốc chống ho hoặc thuốc làm giảm tiết dịch phế quản.

Trong một số điều kiện, chai đã bị mở có thể thay đổi màu tím nhẹ do kết quả của phản ứng hóa học; điều này không ảnh hưởng đến an toàn hoặc hiệu quả của thuốc.

Viêm kết – giác mạc khô: loại bỏ kính áp tròng; không phối hợp với kháng sinh tại chỗ.

Thận trọng với bệnh nhân loét dạ dày.

Phụ nữ có thai: có thể chấp nhận được (loại B).

Phụ nữ đang cho con bú: không biết thuốc có được tiết vào sữa mẹ hay không, thận trọng khi dùng.

Tương tác thuốc

Sự bài xuất các thuốc sau có thể bị giảm khi kết hợp với NAC: Asunaprevir, atorvastatin, axitinib, benzylpenicillin, caspofungin, cerivastatin, acid cholic, cobimetinib, digoxin, dinoprostone, enalapril, erythromycin, ezetimibe, fexofenadine, fimasartan, fluvastatin, glecaprevir, grazoprevir, levosalbutamol, lovastatin, methotrexate, olmesartan, paritaprevir, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simeprevir, simvastatin, tenofovir alafenamide, valsartan, voxilaprevir… dẫn đến tăng nồng độ trong huyết tương, dễ gây ra quá liều hoặc tác dụng phụ không mong muốn, đặc biệt lưu ý với các thuốc có khoảng điều trị hẹp (như digoxin).

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với acetylcystein hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Hen suyễn cấp tính.

Tài liệu tham khảo:

https://reference.medscape.com/drug/n-acetylcysteine-mucomyst-acetylcysteine-343425

https://www.drugbank.ca/drugs/DB06151

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2029805

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10743980