Kháng sinh nhóm Sulfamid

0
326
Sulfamid
5 (100%) 1 vote[s]

Sulfamid (hay sulfonamid) là một nhóm kháng sinh (nhiều tài liệu xếp vào nhóm kháng khuẩn) có nguồn gốc tổng hợp hóa học. Các sulfamid đều là dẫn chất của sulfanilamid, thế ở N1 và đôi khi là N4 nếu ở dạng tiền thuốc.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Năm 1932, Gerhard Domagk phát hiện ra hoạt tính kháng khuẩn của một phẩm nhuộm là sulfamidochrysoidin (Prontosil), đây là kháng sinh được thương mại hóa đầu tiên trên thế giới. Nhờ có nó mà con gái ông đã không phải cắt mất một tay do nhiễm liên cầu khuẩn. Ông được trao giải Nobel Y học năm 1939.

Gerhard Domagk
Ảnh: Chân dung Gerhard Domagk.

Ngoài ra công trình của ông còn dẫn đến sự phát triển của thuốc chống lao thiosemicarbazon và isoniazid.

Phân loại

Công thức cấu tạo các sulfamid
Ảnh: Công thức cấu tạo các sulfamid.

Có thể chia sulfamid thành 4 loại sau dựa theo dược động học:

  • Hấp thu nhanh, thải trừ nhanh (đạt nồng độ tối đa trong máu sau khi uống 2-4h, t1/2=6-8h, thải trừ 95% trong 24h): sulfamethoxazol (Bactrim), sulfisoxazol (Gantrisin).
  • Thải trừ chậm (t1/2 dài vài ngày): sulfadoxin (Fanasil).
  • Hấp thu ít (gần như không hấp thu qua đường tiêu hóa): salazosulfapyridin (Salazopyrin), sufaguanidin (Ganidan).
  • Dùng tại chỗ (ít tan trong nước): sulfadiazin bạc, sulfacetamid, mafenid.

Phổ kháng khuẩn

Phổ kháng khuẩn rất rộng trên hầu hết vi khuẩn gram(+) và gram(-). Nhưng do đã được đưa vào sử dụng từ lâu, hiện nay thuốc đã bị kháng nhiều, dẫn đến hạn chế sử dụng trên lâm sàng.

Cơ chế tác dụng

Vi khuẩn cần có PABA (p-aminobenzoic acid) để làm nguyên liệu tổng hợp acid folic. Enzym xúc tác cho phản ứng giữa PABA với dihydropteridin diphosphat là dihydropteroat synthase (DHPS). Các sulfamid có cấu trúc tương tự PABA, ái lực với enzym lại mạnh hơn nên cạnh tranh với PABA, ngăn cản quá trình tổng hợp acid folic diễn ra. Một số vi khuẩn có khả năng sử dụng acid folic ngoại sinh không bị ảnh hưởng. Tế bào người thường không có enzym này và cũng không phụ thuộc vào tổng hợp acid folic nội sinh nên không bị ảnh hưởng bởi sulfamid.

Sulfamid là chất kìm khuẩn.

Quá trình tổng hợp folat của vi khuẩn
Ảnh: Quá trình tổng hợp folat của vi khuẩn.

Ban đầu khi mới dùng thuốc phải dùng với liều cao để tạo nồng độ thuốc cao trong máu để tranh chấp với PABA. Liều ban đầu mà không đủ sẽ không thể để kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn, dễ dẫn đến những chủng vi khuẩn mới kháng sulfamid.

Tác dụng

Điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm gây ra:

  • Nhiễm khuẩn tiêu hóa: sulfaguanidin, sulfasalazin.
  • Nhiễm khuẩn tiết niệu: sulfadiazin, sulfamethoxazol (thường phối hợp với trimethoprim).
  • Sát khuẩn tại chỗ: sulfadiazin bạc.

Tác dụng phụ

Hệ tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy.

Hệ tiết niệu: Một phần sulfamid bị acetyl hóa rất ít tan nên dễ hình thành sỏi thận hoặc sỏi niệu quản gây đau quặn thận, bí tiểu, đái máu, vô niệu. Do vậy khi dùng nước cần uống nhiều nước hoặc uống cùng NaHCO3 để kiềm hóa nước tiểu.

Các hướng chuyển hóa sulfadiazin trong cơ thể
Ảnh: Các hướng chuyển hóa sulfadiazin trong cơ thể.

Ngoài da: Phản ứng dị ứng nhẹ (ngứa, mày đay, phát ban…) đến nặng (hội chứng Stevans-Johnson, hội chứng Lyell).

Hội chứng Lyell
Ảnh: Hội chứng Lyell.

Khác: giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu (ở người thiếu G6PD), viêm gan, vàng da…

Cơ chế đề kháng của vi khuẩn

Thay đổi đích tác dụng: Đột biến gen quy định enzym DHPS (folP) làm giảm ái lực của thuốc với enzym trong khi enzym vẫn có thể hoạt động bình thường để thực hiện chức năng. Ở vi khuẩn gram(-), sự đề kháng được quy định bởi plamid (hai gen sul1 và sul2). DHPS bị đột biến cho thấy sự giảm nhạy cảm rõ rệt với các sulfamid nhưng vẫn liên kết tốt với PABA, dù cho có sự tương đồng về cấu trúc chặt chẽ giữa cơ chất và sulfamid. Sự kháng chéo giữa các sulfamid xảy ra rất phổ biến.

Một số cơ chế khác cũng gặp ở vi khuẩn đề kháng sulfamid, đó là tăng tổng hợp PABA hoặc giảm tính thấm qua màng tế bào với các sulfamid.

Tương tác thuốc

Các kháng sinh diệt khuẩn: Gây ra tác dụng đối kháng vì chúng tác dụng tốt trên các tế bào đang nhân lên, trong khi các sulfamid ức chế sự phát triển của các tế bào này.

Acid ascorbic (vitamin C): Nguy cơ kết tủa ở đường niệu khi dùng cùng vitamin C liều cao (> 2g/ngày).

Probenecid: Giảm bài tiết các sulfamid qua thận. Vô ý phối hợp có thể dẫn đến tăng độc tính của thuốc.

Thuốc acid hóa nước tiểu: Làm sỏi thận dễ hình thành hơn.

Cyclosporin: Giảm tác dụng của cyclosporin, đồng thời tăng độc tính trên thận của sulfamid.

Methenamin: Trong môi trường acid của nước tiểu, methenamin chuyển thành formol gây nguy cơ tạo tủa với các sulfamid ít tan.

Methotrexat: Do đẩy chất này ra khỏi protein huyết tương nên tăng độc tính với máu của methotrexat.

Phenytoin: Có thể gây tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương do các sulfamid ức chế enzym gan, đồng thời đẩy phenytoin ra khỏi protein huyết tương.

Sulfonylurea: Gây hạ đường huyết có thể do các sulfamid cản trở chuyển hóa sulfonylurea ở gan, làm tăng nồng độ thuốc này trong huyết tương. Riêng glibenclamid không có tương tác này.

Didanosin: Tăng nguy cơ viêm tụy.

Thuốc kháng vitamin K (chống đông máu): Tăng nguy cơ chảy máu có thể do giảm tổng hợp vitamin K ở ruột hoặc bị các sulfamid đẩy ra khỏi protein huyết tương.

Zidovudin: Tăng độc tính với máu do hiệp đồng ức chế dihydrofolat reductase (chỉ với chế phẩm chứa trimethoprim).