Kháng sinh Quinolon

0
1232
Kháng sinh Quinolon

Các Quinolon, đặc biệt là các Quinolon mới (Fluoroquinolon) hiện tại đang cạnh tranh với các kháng sinh β-lactam và macrolid trong sử dụng trên lâm sàng để điều trị nhiễm khuẩn. Chúng có phổ kháng khuẩn rộng, hấp thu qua đường uống tốt, thâm nhập mô tốt, dược động học thuận lợi dẫn đến hiệu quả lâm sàng cao trong điều trị các bệnh nhiễm trùng.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Có hơn 10,000 hợp chất có khung Quinolon được tổng hợp trên thế giới, tuy nhiên chỉ có 2% trong số đó được phát triển và thử nghiệm trong các nghiên cứu lâm sàng, và chỉ khoảng 20 thuốc được tung ra thị trường thành công. Thuốc đầu tiên trong nhóm này là acid nalidixic (1962), được chỉ định cho nhiễm khuẩn tiết niệu chưa có biến chứng. Sau đó nhờ những bước đột phá trong thiết kế cấu tạo khung của thuốc mà norfloxacin ra đời (1978), có sự khác biệt đáng kể so với quinolon cũ về dược động học và phổ tác dụng, đem lại hiệu quả cao trên lâm sàng. Trong ba năm tiếp theo, nhiều hợp chất mới đã được cấp bằng sáng chế, một số được tung ra thị trường, trong đó ofloxacin và ciprofloxacin được công nhận là vượt trội hơn các β-lactam đường uống. Sau đó, một số thuốc khác được tung ra tại thị trường Nhật Bản: enoxacin, lomefloxacin, fleroxacin, tosufloxacin… Tuy nhiên các thuốc này cũng có nhiều tác dụng phụ và gần đây, các Quinolon mới hơn đang được nghiên cứu thử nghiệm và phát triển để giảm thiểu các phản ứng bất lợi. Những vấn đề về vi khuẩn đa kháng thuốc cũng là động lực để phát triển các loại Quinolon mới hơn.

Công thức cấu tạo tổng quát của Quinolon và liên quan cấu trúc – tác dụng.
Ảnh: Công thức cấu tạo tổng quát của Quinolon và liên quan cấu trúc – tác dụng.

Phân loại và phổ kháng khuẩn

Các Quinolon được phân thành 4 thế hệ:

Thế hệ

Đại diện

Phổ kháng khuẩn

1

Acid nalidixic

Cinoxacin

Tác dụng trung bình trên một số vi khuẩn gram(-) họ Enterobacteriaceae và không tác dụng trên P.aeruginosa.

2

Norfloxacin

Lomafloxacin

Vẫn chủ yếu tác dụng trên vi khuẩn gram(-) họ Enterobacteriaceae, không tác dụng trên P.aeruginosa.

Ofloxacin

Ciprofloxacin

Phổ kháng khuẩn rộng hơn thế hệ trước trên các vi khuẩn không điển hình. Ciprofloxacin là quinolon có tác dụng mạnh nhất trên P.aeruginosa.

3

Levofloxacin

Sparfloxacin

Moxifloxacin

Phổ rộng, chống vi khuẩn gram(+), đặc biệt là S.pnemoniae nhạy cảm hoặc kháng penicillin (vì vậy gọi là Quinolon hô hấp), vẫn có tác dụng trên vi khuẩn không điển hình, chống gram (-) rộng nhưng tác dụng trên P.aeruginosa kém Ciprofloxacin.

4

Trovafloxacin

Alatrofloxacin

Hoạt phổ rộng như thế hệ 3, tác dụng trên P.aeruginosa tương đương Ciprofloxacin, tác dụng chống vi khuẩn kị khí rõ rệt.

(!)Trovafloxacin và Alatrofloxacin đều đã bị rút khỏi thị trường Mỹ tháng 6/2006.

Levofloxacin
Ảnh: Biệt dược Levofloxacin

Cơ chế tác dụng

Sinh lý bình thường của vi khuẩn: Bình thường, để nhân lên được, vi khuẩn cần phải tự nhân đôi ADN của chính mình. Và để làm được việc đó, nó cần một hệ thống các enzym phục vụ cho quá trình sao chép ADN. ADN gyrase chịu trách nhiệm tháo xoắn ADN để quá trình nhân đôi có thể diễn ra. Enzym này gồm 2 tiểu đơn vị A và 2 tiểu đơn vị B, được mã hóa bởi gen gyrA và gyrB.

ADN gyrase tháo xoắn ADN
Ảnh: ADN gyrase tháo xoắn ADN.

Để hoàn thành quá trình nhân đôi, bước cuối cùng là cần tách hai chuỗi ADN sau khi đã ghép đôi bổ sung các nucleotid, và cần sự tham gia của Topoisomerase IV. Nó được mã hóa bởi hai gen parC và parE.

Tác dụng của Topoisomerase IV
Ảnh: Tác dụng của Topoisomerase IV.

Cơ chế tác dụng của các Quinolon: Các Quinolon hoạt động bằng cách ức chế hai enzym ADN gyrase (Topoisomerase II) và Topoisomerase IV. Với hầu hết vi khuẩn gram(-), mục tiêu chính của Quinolon là ADN gyrase.

Quinolon bất hoạt ADN gyrase
Ảnh: Quinolon bất hoạt ADN gyrase.

Ở hầu hết vi khuẩn gram(+), như StaphylococcusStreptococcus, mục tiêu chính của Quinolon là Topoisomerase IV.

Quinolon bất hoạt Topoisomerase IV
Ảnh: Quinolon bất hoạt Topoisomerase IV.

Như vậy bất hoạt hai enzym này làm vi khuẩn không thể nhân đôi ADN được, sẽ rối loạn hoạt động và cuối cùng là vỡ ra và chết. Do đó, đây là kháng sinh diệt khuẩn.

Cơ chế khác: Quinolon có khả năng tạo phức chelat với một số ion kim loại có trong một số protein làm bất hoạt các protein này.

Tác dụng của các nhóm kháng sinh Quinolon

Quinolon thế hệ 1: Do phổ kháng khuẩn ở mức trung bình nên chỉ được chỉ định cho điều trị các nhiễm khuẩn tiết niệu chưa có biến chứng. Các thuốc này hiện nay đều hạn chế vì kháng thuốc nhiều.

Quinolon thế hệ 2: Phổ kháng khuẩn và tác dụng trên gram(-) mở rộng hơn nên thường dùng trong nhiễm khuẩn tiết niệu – sinh dục không hoặc có biến chứng, ngoài ra một số trường hợp cũng có thể dùng trong nhiễm khuẩn da – mô mềm. Ciprofloxacin còn được chỉ định cho nhiễm khuẩn xương khớp do vi khuẩn gram(-) và sốt thương hàn.

Quinolon thế hệ 3: Do phổ đã mở rộng trên vi khuẩn gram(+) và vi khuẩn không điển hình nên có thể dùng trong nhiễm khuẩn hô hấp như viêm phổi cộng đồng, viêm xoang cấp, đợt cấp của viêm phế quản mạn. Gatifloxacin được cấp phép dùng trong nhiễm trùng tiết niệu và lậu. Levofloxacin có thể điều trị viêm kết mạc do vi khuẩn.

Quinolon thế hệ 4: Điều trị nhiễm khuẩn nặng đường hô hấp, nhiễm trùng tiết niệu, ổ bụng, vùng chậu.

Tham khảo: Tác dụng của nhóm kháng sinh cephalosporin

Tác dụng phụ

Hệ tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy…

Hệ thần kinh: lo lắng, đau đầu, mất ngủ, hoảng loạn, động kinh…

Hệ tiết niệu: sỏi niệu đạo, sỏi thận, sỏi bàng quang…

Hệ tim mạch: có thể gây kéo dài khoảng QT (trừ levofloxacin), nguy cơ xoắn đỉnh, rung thất, ngừng tim.

QT bình thường và QT kéo dài trên điện tâm đồ
Ảnh: QT bình thường và QT kéo dài trên điện tâm đồ.

Hệ xương khớp: đã quan sát thấy những dị dạng sụn ở động vật non khi dùng Quinolon ở liều lớn gấp nhiều lần liều dùng cho người, nên khuyên không dùng thuốc cho trẻ em dưới 16 tuổi (mặc dù nhiều trẻ dùng Quinolon không bị tổn thương sụn); đồng thời cũng quan sát thấy viêm và đứt gân, đặc biệt là gân Achilles.

Viêm gân Achilles
Ảnh: Viêm gân Achilles.

Quang độc tính: dưới tác dụng của tia UV từ ánh sáng mặt trời, Quinolon dễ hình thành các gốc tự do, kích hoạt sản xuất PG từ tế bào sợi da qua PKC (Protein Kinase C) và TK (Tyrosine Kinase), sản xuất histamin… gây ra phản ứng dị ứng.

Khác: co giật, biểu hiện tâm thần kinh hiếm gặp (như tự tử), ban mụn nước nặng trên da, rối loạn đường huyết, rối loạn thị lực, gây tan máu cấp ở người thiếu G6PD (Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase)…

Xem thêm: Tác dụng phụ của nhóm kháng sinh macrolid

Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn

Có nhiều cơ chế đề kháng với Quinolon, trong đó cơ chế phổ biến nhất đó là đột biến thay đổi các đích tác dụng của Quinolon, đó là ADN gyrase và Topoisomerase IV.

Nếu đột biến trên một trong hai gen gyrA hoặc gyrB, cấu trúc của ADN gyrase sẽ thay đổi, ái lực với Quinolon giảm, từ đó quá trình sao chép ADN vi khuẩn vẫn diễn ra bình thường.

Quinolon không gắn được vào ADN gyrase của vi khuẩn
Ảnh: Quinolon không gắn được vào ADN gyrase của vi khuẩn.

Điều tương tự xảy ra khi đột biến một trong hai gen parC hoặc parE, cấu trúc Topoisomerase IV cũng thay đổi làm Quinolon khó có thể gắn vào đích tác dụng, vi khuẩn vẫn có thể sao chép ADN bình thường.

Quinolon bị đẩy ra khỏi Topoisomerase IV
Ảnh: Quinolon bị đẩy ra khỏi Topoisomerase IV.

Ngoài ra vi khuẩn có thể đề kháng lại Quinolon thông qua một loạt cơ chế khác tương tự như vi khuẩn kháng các kháng sinh khác: giảm tính thấm màng tế bào với kháng sinh, hoặc xuất hiện bơm ngược (Efflux Bump) tống kháng sinh ra ngoài trước khi nó kịp gắn vào đích tác dụng.

Xem thêm: Kháng kháng sinh

Tương tác thuốc

Các sản phẩm chứa ion kim loại như các hỗn hợp multivitamin, muối khoáng hoặc thuốc kháng acid: Quinolon có thể tạo phức chelat với các ion kim loại làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Do đó thường dùng tối thiểu cách nhau 3 giờ.

Ức chế CYP450 (Enoxacin, Pefloxacin, Ciprofloxacin): Làm giảm chuyển hóa và độ thanh thải một số thuốc khác như thuốc kháng histamin H2 (cimetidin, ranitidin), theophyllin… do đó cần theo dõi chặt chẽ, có thể giảm liều nếu cần thiết.

Cafein: thuốc làm giảm giáng hóa cafein, có thể kéo dài tác dụng kích thích thần kinh trung ương.

Probenecid: giảm thải trừ Quinolon qua thận do ức chế khả năng bài tiết qua ống thận.

Các thuốc chống đông máu kháng vitamin K: các Quinolon liên kết mạnh với protein huyết tương, đẩy các thuốc kháng vitamin K ra khỏi protein huyết tương, tăng nguy cơ chảy máu.

Tương tác với thụ thể GABA (gamma-aminobutyric acid):

Thụ thể GABA
Ảnh: Thụ thể GABA.

Ái lực của Quinolon với receptor GABA có thể gây ra một số tác dụng phụ trên thần kinh trung ương, đồng thời tác dụng này được tăng cường bởi một số NSAIDs (Thuốc kháng viêm không steroid, hay Non-steroidal anti-inflammatory drugs), gây tăng kích thích não, đôi khi gây co giật, động kinh.

Có thể bạn quan tâm: 

Nguyên tắc phối hợp kháng sinh

Tương tác thuốc

Nhóm kháng sinh Tetracycline: Tác dụng, tác dụng phụ và sự kháng thuốc

 

BÌNH LUẬN

Please enter your comment!
Please enter your name here