Kháng sinh Macrolid

0
255
Kháng sinh macrolid
5 (100%) 3 vote[s]

Tổng quan về Macrolid

Macrolid là một nhóm kháng sinh được dùng khá phổ biến hiện nay, có công thức cấu tạo đặc trưng là Genin-O-Đường, trong đó:

Phần genin: là vòng lacton (ester nội) lớn, có từ 12 đến 17 nguyên tử. Các nhóm thế là alkyl và hydroxyl; nhóm aldehyd đặc trưng cho macrolid 16 nguyên tử; nhóm ceton đặc trưng cho macrolid 14 nguyên tử.

Phần đường: đường amin hoặc trung tính.

Erythromycin
Ảnh: Công thức cấu tạo Erythromycin – Macrolid đầu tiên.

Lịch sử

Năm 1952, macrolid đầu tiên được phân lập bởi McGuire là Erythromycin, có nguồn gốc từ Streptomyces erythreus. Erythromycin được FDA phê duyệt năm 1956.

Cho tới những năm 1990, chỉ có Troleandomycin và Erythromycin là hai đại diện cho nhóm kháng sinh này.

Sau đó Clarithromycin và Azithromycin (1991) là các dẫn chất bán tổng hợp từ Erythromycin ra đời nhằm khắc phục những nhược điểm của Erythromycin: Cải thiện các thông số dược động học, tăng khả năng thâm nhập mô, mở rộng phổ trên vi khuẩn gram(-).

Năm 1995, Dirithromycin xuất hiện trên thị trường.

Phân loại

Genin

12 nguyên tử

14 nguyên tử

15 nguyên tử

16 nguyên tử

17 nguyên tử

Thiên nhiên

Methymycin

Picromycin

Erythromycin

Oleandomycin

Lankamycin

 

Leucomycin

Spiramycin

Josamycin

Midecamycin

Tylosin

Lankacidin

Bán tổng hợp

 

Roxithromycin

Clarithromycin

Dirithromycin

Flurithromycin

Azithromycin

Rokitamycin

Miokamycin

 

 Phổ kháng khuẩn

Phổ kháng khuẩn trung bình, hơi rộng hơn penicillin, sử dụng chủ yếu trong nhiễm khuẩn gram(+), ngoài ra tác dụng lên một số vi khuẩn gram(-), tác dụng tốt lên vi khuẩn nội bào.

Vi khuẩn gram(+): S.pyogenes, S.pneumoniae, S.aureus, B.anthracis, L.monocytogenes, C.diphtheriae…

Vi khuẩn gram(-): N.gonorrhoeae, M.catarrhalis, H.influenzae, L.pneumophila, C.fetus…

Vi khuẩn nội bào: M.pneumoniae, U.urealyticum, C.pneumoniae, C.psittaci, C.trachomatis…

Xoắn khuẩn: T.pallidum (gây bệnh giang mai), B.burgdorferi (gây bệnh Lyme).

Ngoài ra phổ của một số Macrolid cụ thể ngoài phần chung ở trên:

Erythromycin: M.kansasii. Hầu như không có tác dụng trên vi khuẩn gram(-) ưa khí.

Spiramycin: Phổ rộng hơn và hoạt tính tốt hơn Erythromycin. Tác dụng trên T.gondii, B.catarrhalis, Streptococcus nhạy cảm methicillin.

Clarithromycin: Hoạt tính trên Staphylococcus, Streptococcus mạnh hơn Erythromycin, đặc biệt có tác dụng trên H.pylori. Được dùng trong loét dạ dày – tá tràng do H.pylori và nhiễm trùng cơ hội ở bệnh nhân AIDS.

Azithromycin: Tác dụng mạnh hơn Erythromycin trên M.catarrhalis, H.influenzae, N.gonorrhoeae, vi khuẩn nội bào và vi khuẩn gây nhiễm trùng cơ hội ở bệnh nhân AIDS.

Roxithromycin: Tác dụng trên H.influenzae, U.urealyticum, V.cholerae, E.faecalis, Staphylococcus Streptococcus đã kháng Erythromycin.

Cơ chế tác dụng

Các Macrolid có tác dụng gắn vào tiểu phần ribosom 50S của vi khuẩn, ngăn không cho phức hợp acid amin – tARN giải mã di truyền (ngăn cản peptidyltransferase tạo liên kết peptid của acid amin này với acid amin tiếp theo), từ đó ngăn cản sự tổng hợp protein của vi khuẩn. Do đó, đây là kháng sinh kìm khuẩn (ở nồng độ cao cho thấy tác dụng diệt khuẩn với một số chủng nhạy cảm).

Macrolide gắn vào tiểu phần ribosome 50S
Ảnh: Macrolid gắn vào tiểu phần ribosom 50S.

Cơ chế khác: Thuốc kích thích sự thực bào của bạch cầu trung tính, do đó tăng khả năng diệt khuẩn của bạch cầu.

Tác dụng

Thuốc dùng điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và vừa, với các chủng vi khuẩn nhạy cảm. Thường hay dùng để điều trị: nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, viêm phổi do vi khuẩn nội bào, nhiễm khuẩn mô mềm, tiết niệu – sinh dục, dự phòng thấp khớp cấp… thường dùng thay thế cho bệnh nhân dị ứng penicillin. Ngoài ra:

Clarithromycin: dùng phối hợp trong loét dạ dày – tá tràng để diệt H.pylori, điều trị nhiễm trùng cơ hội ở bệnh nhân AIDS.

Azithromycin: có thể dùng điều trị nhiễm khuẩn tiêu hóa, diệt Chlamydia (liều duy nhất 1g), điều trị hạ cam mềm.

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ thường gặp: tiêu chảy, nôn mửa, rối loạn tiêu hóa… nên dùng thuốc sau khi ăn.

Phản ứng dị ứng: từ mày đay, ngứa, phát ban đến sốc phản vệ, hội chứng Stevens-Johnson.

Có thể gặp viêm đại tràng màng giả, từ đến nặng.

Độc với thính giác (liều cao) có hồi phục.

Gan: chức năng gan bất thường, tăng enzym gan, viêm gan ứ mật. Các rối loạn có thể trầm trọng và dẫn đến tử vong.

Loạn nhịp tim: rất hiếm gặp.

Nhìn chung, so với các kháng sinh khác thì Macrolid là một nhóm kháng sinh an toàn, ít tác dụng phụ, có thể dùng trong nhi khoa và cả phụ nữ có thai.

Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn

Vi khuẩn có 3 cơ chế đề kháng chính với kháng sinh:

  • Thay đổi cấu trúc đích tác dụng: Đột biến điểm làm methyl hóa adenin trong rARN 23S của tiểu đơn vị lớn 50S của ribosom (ở E.coli đột biến nucleotid thứ 2058), đồng thời methyl hóa ribosom. Cấu trúc tiểu đơn vị lớn 50S thay đổi, giảm ái lực gắn kết với các macrolid. Do đó quá trình tổng hợp protein không bị ức chế và vẫn diễn ra bình thường.
Tiểu phần ribosome 50S sau khi methyl hóa là giảm ái lực gắn với Macrolide
Ảnh: Tiểu phần ribosom 50S sau khi methyl hóa là giảm ái lực gắn với Macrolid.
  • Bơm đẩy ngược thuốc ra ngoài: Các bơm này nằm ngang với màng tế bào vi khuẩn và đẩy kháng sinh ra ngoài ngay khi nó vừa xâm nhập. Tạo bơm đẩy do gen mef (A) quy định. Ở một số vi khuẩn như tụ cầu vàng, hệ thống bơm đẩy ngược được quy định bởi gen msr (A) và điều hòa bởi plasmid.
Bơm đẩy Macrolide ra khỏi tế bào vi khuẩn
Ảnh: Bơm đẩy Macrolid ra khỏi tế bào vi khuẩn.
  • Tạo enzym biến đổi kháng sinh: Vi khuẩn tạo ra enzym làm biến đổi cấu trúc kháng sinh làm kháng sinh mất tác dụng. VD: Họ các vi khuẩn đường ruột Enterobacteriaceae tiết ra các esterase để thủy phân phần genin của các macrolid. Macrolid 2’-phosphotransferase (MPH(2’)) có tác dụng chuyển nhóm phosphat của ATP vào nhóm 2’-OH của phân tử kháng sinh, từ đó làm bất hoạt kháng sinh. Hai loại MPH(2’) I và MPH(2’) II lần lượt được mã hóa bởi các gen mphA và mphB.
Erythromycin bị phá hủy theo hai cách
Ảnh: Erythromycin bị phá hủy theo hai cách thủy phân vòng lacton hoặc phosphoryl hóa tại vị trí 2’-OH.

Xem thêm: Kháng kháng sinh

Tương tác thuốc

Trong phần đường của macrolid, nhóm amin bậc ba –N(CH3)2 bị demethyl hóa, tạo thành nhóm amin bậc nhất -NH2, sau đó tiếp tục oxy hóa tạo thành nhóm nitroso –N=O, tất cả quá trình này diễn ra ở gan tạo thành dẫn chất không hoạt tính Macrolid nitrosoalkans. Sau đó là quá trình tạo thành phức chất CYP3A4 – Fe2+ – Macrolid nitrosoalkans, dẫn đến ức chế khả năng xúc tác của CYP3A4 (Mức độ ức chế CYP3A4 Erythromycin > Clarithromycin > Azithromycin).

Macrolide nitrosoalkanes liên kết với Fe2+ của CYP450
Ảnh: Macrolid nitrosoalkans liên kết với Fe2+ của CYP450.

Khi CYP3A4 bị ức chế sẽ dẫn đến tăng nồng độ một số thuốc khác trong huyết tương như: Atorvastatin, Simvastatin, Carbamazepin, Cyclosporin, Theophyllin, Wafarin… cụ thể:

  • Phối hợp với các Statin (Thuốc ức chế HMG-CoA reductase, dùng điều trị rối loạn lipid máu): gây hội chứng tiêu cơ vân cấp.
  • Phối hợp với thuốc chẹn kênh Calcium (dùng hạ huyết áp): có thể gây hạ huyết áp đến mức nguy hiểm.
  • Phối hợp với Cisaprid (dùng điều trị trào ngược dạ dày – thực quản): kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ, tăng nguy cơ xoắn đỉnh, rung thất, ngừng tim.
Điện tâm đồ có QT bình thường với điện tâm đồ có QT kéo dài
Ảnh: Điện tâm đồ có QT bình thường với điện tâm đồ có QT kéo dài.

Xem thêm: Tương tác thuốc

Có thể bạn quan tâm: Kháng sinh CEPHALOSPORIN

Cập nhật tin tức y dược tại: Phòng chống tham nhũng ngành dược