Kháng sinh Cephalosporin

0
1507
Thuốc kháng sinh Cephalosporin

Cephalosporin là một nhóm kháng sinh trong họ kháng sinh β-lactam. Đây là nhóm kháng sinh được sử dụng nhiều nhất trên lâm sàng hiện nay. Dưới đây là những thông tin cơ bản xoay quanh loại kháng sinh này.

Tổng quan về Cephalosporin

Năm 1948, Abraham và các cộng sự đã phân lập được Cephalosporin C từ Cephalosporium acremonium.

Công thức cấu tạo Cephalosporin C
Ảnh: Công thức cấu tạo Cephalosporin C.

Cephalosporin C có hoạt tính kháng khuẩn yếu. Từ công thức của Cephalosporin C, người ta thay đổi các nhóm thế để thu được các kháng sinh mới có hoạt tính kháng khuẩn tốt hơn gọi chung là các Cephalosporin.

Công thức cấu tạo tổng quát của Cephalosporin
Ảnh: Công thức cấu tạo tổng quát của Cephalosporin.

Các thế hệ Cephalosporin và phổ kháng khuẩn

Cephalosporin hiện nay được chia thành 4 thế hệ (có tài liệu phân loại theo 5 thế hệ) dựa chủ yếu vào phổ kháng khuẩn của chúng.

Có thể tóm tắt các thế hệ Cephalosporin trong bảng dưới đây:

Thế hệ

Gram(+)

Gram(-)

Streptococci

Vi khuẩn kị khí

Đề kháng β-lactamase(*)

1

+++

+

+++

+/-

2

++

++

++

+

+

3

+

+++

+++

+++

4

“4=3+1”

++++

(!)Vì Cephalosporin thế hệ 5 chưa phải phân loại chính thức nên tạm thời chưa xếp vào bảng.

Cephalosporin thế hệ 1:

Tác dụng tốt trên các vi khuẩn gram(+) nhưng tác dụng yếu trên vi khuẩn gram(-), không tác dụng trên vi khuẩn kị khí và khả năng đề kháng β-lactamase hầu như không có. Không diệt được MRSA P.aeruginosa(**).

Đại diện: Cephalexin (Keflex), Cefadroxil (Duricef), Cefazoline (Ancef, Kefzol)…

Biệt dược Keflex
Ảnh: Biệt dược Keflex.

Cephalosporin thế hệ 2:

Tác dụng trên vi khuẩn gram(+) yếu hơn nhưng bù lại tác dụng trên vi khuẩn gram(-) lại mạnh hơn thế hệ 1, tác dụng tốt trên vi khuẩn kị khí. Khả năng đề kháng β-lactamase tốt hơn thế hệ 1. Không diệt được MRSA P.aeruginosa.

Đại diện: Cefuroxime (Zinnat, Zinacef, Xorimax), Cefaclor (Ceclor, Keflor)…

Biệt dược Zinnat
Ảnh: Biệt dược Zinnat.

Cephalosporin thế hệ 3:

Tác dụng trên vi khuẩn gram(+) yếu hơn nhưng tác dụng trên vi khuẩn gram(-) lại mạnh hơn thế hệ 2 (Đặc biệt: Các Cephalosporin thế hệ 3 tác dụng tốt trên các Streptococci, đặc biệt là S.pneumoniae – phế cầu), không tác dụng trên vi khuẩn kị khí. Khả năng đề kháng β-lactamase tốt hơn thế hệ 2. Không diệt được MRSA, tuy nhiên có một số nhạy cảm với P.aeruginosa.

Đại diện: Ceftriaxone (Rocephin), Cefotaxime (Claforan), Cefixime (Zifi, Suprax), Cefpodoxime (Vantin), Cefdinir (Zinir, Kefnir), đặc biệt các kháng sinh nhạy cảm với P.aeruginosa là Cefoperazone (Cefobid), Ceftazidime (Avycaz, Fortum), Moxalactam.

Biệt dược Rocephin
Ảnh: Biệt dược Rocephin

Cephalosporin thế hệ 4:

Phổ kháng khuẩn tương tự như thế hệ 3 và chứng minh được tác dụng trên vi khuẩn gram(+) như thế hệ 1. Do đó có thể viết dễ hiểu “4=3+1”. Không tác dụng trên vi khuẩn kị khí. Kháng β-lactamase mạnh, kể cả nhiều ESBL. Không diệt được MRSA, nhưng nhạy với P.aeruginosa.

Đại diện: Cefepime (Maxipime), Cefpirome (Cefrom)…

Maxipime
Ảnh: Biệt dược Maxipime

Cephalosporin thế hệ 5:

Đây là một phân loại chưa chính thức. Các thuốc thế hệ này có đầy đủ những ưu điểm của thế hệ 4 về phổ kháng khuẩn, khả năng kháng nhiều β-lactamase (bao gồm cả ESBL), nhạy với vi khuẩn kị khí như thế hệ 2 và đặc biệt là tiêu diệt được MRSA, điều mà 4 thế hệ trước đó không làm được.

Đại diện: Ceftaroline (Teflaro), Ceftolozane (Zerbaxa).

Biệt dược Teflaro
Ảnh: Biệt dược Teflaro

(!)Chú ý: Dù diệt được MRSA nhưng tùy thuộc vào vị trí nhiễm trùng:

Ceftaroline chỉ được chỉ định cho nhiễm trùng da và cấu trúc da cấp.

Ceftolozane chỉ được chỉ định cho nhiễm trùng ổ bụng phức tạp và nhiễm trùng tiết niệu phức tạp.

Với những trường hợp khác, ví dụ hay gặp là viêm phổi bệnh viện do MRSA ta không thể sử dụng hai thuốc này, khi đó sự lựa chọn đầu tay của bác sĩ lâm sàng là vancomycin, hoặc nếu MRSA đã kháng vancomycin (lúc này gọi là VRSA, tỉ lệ kháng hiện nay đang tăng cao) thì sẽ chuyển sang dùng linezolide.

Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng của kháng sinh nhóm cephalosporin
Ảnh: Cơ chế tác dụng của kháng sinh nhóm cephalosporin

Cơ chế tác dụng của các Cephalosporin tương tự như các β-lactam nói chung. Chúng ức chế tổng hợp thành tế bào, mà cụ thể là lớp peptidoglycan của vi khuẩn (ở vi khuẩn gram(+) lớp peptidoglycan dày hơn vi khuẩn gram(-)), làm thành tế bào không được hình thành và vi khuẩn sẽ vỡ do chênh lệch áp lực thẩm thấu hai bên màng tế bào.

Cụ thể: Peptidoglycan là một đại phân tử được cấu tạo từ các tiếu đơn vị bao gồm N-acetyl glucosamin (NAG) và N-acetyl muramic acid (NAM). Các tiểu đơn vị này được nối với nhau bằng các chuỗi bốn amino acid. Để các tiểu đơn vị có thể nối được với nhau thông qua các liên kết chéo tạo thành peptidoglycan hoàn chỉnh, cần có hai enzym là Transpeptidase và D-Alanyl Carboxypeptidase, hay còn được gọi là các protein gắn penicillin (Penicilline Binding Proteins – PBPs). Các β-lactam gắn vào các enzym này (acyl hóa), làm enzym không hoạt động được và như vậy thành tế bào vi khuẩn không được tổng hợp, vi khuẩn vỡ ra và chết. Mặt khác, phức hợp kháng sinh – PBP hoạt hóa sự phóng thích các autolysin có khả năng phân giải tế bào vi khuẩn.

Do đó, các β-lactam là kháng sinh diệt khuẩn.

Tác dụng

Điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn từ nhẹ đến nặng, khi vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh. Tùy theo thế hệ mà thuốc có các phổ kháng khuẩn khác nhau và ứng dụng trên lâm sàng cho phù hợp.

Cephalosporin thế hệ 1: thường dùng trong nhiễm khuẩn da, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, dự phòng trước khi làm thủ thuật nha khoa…

Cephalosporin thế hệ 2: thường dùng trong nhiễm khuẩn da và mô mềm, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn do vi khuẩn kị khí gây ra…

Cephalosporin thế hệ 3: hay dùng trong nhiễm trùng đường hô hấp dưới (như viêm phế quản – phổi), lậu, viêm màng não, dự phòng phẫu thuật… một số đặc trị P.aeruginosa.

Cephalosporin thế hệ 4: dùng cho các nhiễm trùng nặng và đa kháng, trong nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi bệnh viện, nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng, viêm thận – bể thận, nhiễm trùng da và mô mềm…

Cephalosporin thế hệ 5: dùng trong các nhiễm trùng nặng và đa kháng, tác dụng của Ceftaroline và Ceftolozane đã được nêu ở trên.

Tác dụng phụ của kháng sinh Cephalosporin

Các tác dụng phụ hay gặp (> 1%): đau và viêm tại chỗ tiêm, buồn nôn, phát ban, rối loạn điện giải.

Các tác dụng phụ ít gặp(0.1-1%): nôn mửa, nhức đầu, chóng mặt, nhiễm nấm candida miệng và âm đạo, bội nhiễm, Cefoperazone và Moxalactam độc với thận và hệ tạo máu.

Cephalosporin cũng có thể gây sốc phản vệ hoặc dị ứng nặng do chúng gắn với protein huyết thanh tạo thành kháng nguyên, kháng nguyên kích hoạt hệ thống miễn dịch gây ra các phản ứng dị ứng.

Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn

Cơ chế đề kháng Cephalosporin cũng là cơ chế đề kháng các β-lactam nói chung.

Vi khuẩn kháng kháng sinh
Ảnh minh họa: Vi khuẩn kháng kháng sinh

Nhiều vi khuẩn hiện nay tiết ra β-lactamase, có tác dụng biến đổi hoặc làm bất hoạt kháng sinh. Gen mã hóa enzym được tìm thấy trên ADN chủ hoặc plasmid (plasmid là những đơn vị di truyền có khả năng tự sao chép). Vi khuẩn chuyển các pasmid kháng thuốc nhờ quá trình tiếp hợp (Khi hai vi khuẩn bắt cặp với nhau, cầu nối được hình thành, giúp chuyển bản sao kháng thuốc từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác).

Nếu plasmid được phiên mã và dịch mã, chúng sẽ tổng hợp nên các β-lactamase phá hủy thuốc.

Ở vi khuẩn gram(+)

  • Enzym có tính cảm ứng, vi khuẩn chỉ sản xuất enzym khi có mặt kháng sinh.
  • Enzym được phóng thích ra ngoại bào, bất hoạt kháng sinh trước khi thuốc xâm nhập vào tế bào vi khuẩn.

Ở vi khuẩn gram(-)

  • Enzym được sản xuất liên tục ngay cả khi không có mặt kháng sinh.
  • Enzym được lưu trữ tại vùng chu chất, nên cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn gram(-) hiệu quả hơn.

Đặc biệt là ngày càng có nhiều vi khuẩn có khả năng tiết ra các ESBL làm cho việc điều trị ngày càng khó khăn, hiện tại đã xuất hiện các chủng “siêu vi khuẩn” kháng tất cả các kháng sinh mà con người có, trong đó có cả các Cephalosporin nói riêng. Đây là cơ chế đề kháng phổ biến và hiệu quả nhất của vi khuẩn.

Một số cơ chế kháng thuốc khác

Ngoài cơ chế trên, còn có một cơ chế đề kháng khác. Trong quá trình biến đổi, các gen của nhiễm sắc thể được chuyển từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác. Khi vi khuẩn chứa gen kháng thuốc chết, ADN trần được giải phóng vào môi trường xung quanh. Nếu có một vi khuẩn khác tương thích ở gần đó, nó có khả năng thu thập ADN chứa gen đề kháng, chuyển gen đề kháng từ ADN trần vào nhiễm sắc thể của chính nó (Homologous Transformation).

Sau một thời gian nhất định, khi vi khuẩn thu thập đủ gen đề kháng, sẽ dẫn đến sự tái cấu tạo một đoạn ADN chủ. Nếu đoạn ADN này mã hóa cho các enzym liên kết chéo, như PBPs, sẽ dẫn đến biến đổi cấu trúc PBPs. Các PBPs này vẫn thực hiện được nhiệm vụ của nó, nhưng có ái lực với kháng sinh giảm, từ đó đề kháng lại thuốc. Cơ chế này được tìm thấy ở S.pneumoniae (phế cầu), thông qua sự thu thập gen đề kháng từ các loài Streptococcus khác.

Ngoài ra hai cách đề kháng nữa ít được quan tâm hơn là giảm tính thấm của thuốc qua màng tế bào (vi khuẩn gram(-)) hoặc chủ động đào thải thuốc ra ngoài tế bào qua các kênh đặc biệt.

Tương tác thuốc

Aminosid: Phối hợp với Cefalotin tăng nguy cơ độc với thận.

Cisplatin, Interleukin-II tái tổ hợp, kháng sinh Polypeptid hoặc Foscarnet: Phối hợp với Cefalotin và Cefaloridine tăng nguy cơ độc với thận.

Không kết hợp cisplatin với Cefalothin
Không kết hợp cisplatin với Cefalothin

Synergistin, Tetracyclin: Tác dụng kìm khuẩn của các thuốc này có thể đối kháng tác dụng diệt khuẩn của Cephalosporin.

Furosemid và các thuốc tương tự: Phối hợp với Cefaloridine tăng độc tính trên thận.

Probenecid: kéo dài tác dụng của kháng sinh do giảm bài tiết Cephalosporin qua nước tiểu.

Đăc biệt, với các thuốc có nhân thiomethyltetrazol trong cấu trúc (Cefoperazone, Moxalactam…) lưu ý thêm các tương tác với:

Các thuốc chống đông (Kháng vitamin K, Heparin, Salicylat…): Tăng nguy cơ chảy máu.

Oxaflozan, rượu: Nguy cơ độc với gan, tác dụng kiểu antabuse (kiểu disulfiram) do sự ức chế aldehyd dehydrogenase bởi nhóm thiomethyltetrazol dẫn đến tích tụ acetaldehyd.

Xem thêm: Tương tác thuốc là gì? Những lưu ý khi kết hợp thuốc dành cho dược sĩ

Chú thích:

(*)β-lactamase: Đây là một enzym do vi khuẩn tiết ra để phá hủy vòng β-lactam, làm thuốc mất tác dụng. Đây cũng là cơ chế đề kháng β-lactam ở nhiều vi khuẩn. Vấn đề nhức nhối hiện nay là ngày càng có nhiều vi khuẩn có khả năng tiết β-lactamase phổ rộng (Extended Spectrum β-lactamase, hay ESBL) phá hủy được nhiều vòng β-lactam bền vững của các Cephalosporin và cả Carbapenem.

(**)MRSA P.aeruginosa: MRSA là viết tắt của Methicilline Registant Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng kháng methicillin), P.aeruginosa là trực khuẩn mủ xanh. Đây là hai vi khuẩn đa kháng thuốc, cực kì khó điều trị trên lâm sàng.

Tham khảo thêm: Vấn đề kháng kháng sinh hay dùng nhất hiện nay – Cephalosporin

Cập nhật các thông tin y dược tại: Phòng chống tham nhũng ngành dược

BÌNH LUẬN

Please enter your comment!
Please enter your name here